正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语 一文掌握 | 经典抗肿瘤药物——烷化剂

时间:2020-08-12 11:15 点击:155

改造二:用氨基酸、嘧啶、甾体激素等作为载体,提高了肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑是用苯丙氨酸为载体设计的,主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化,称为氮甲,毒性低于美法仑,可以口服给药。

脂肪氮芥作用机制:脂肪氮芥碱性较强,在生理 pH 时,进攻 β 乙基的能力很强,去除氯离子,生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子,极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应,氮芥类主要通过在 DNA 上鸟嘌呤结构中发生烷剂化,与 DNA 交联,使 DNA 失活。

原标题:一文掌握 | 经典抗肿瘤药物——烷化剂

塞替派脂溶性大,对酸不稳定,不能口服,需要静脉注射。用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

本文首发:肿瘤时间

N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定,在体内分解生成亲电性基团,与 DNA 发生烷基化。临床常用的有卡莫司汀,洛莫司汀,司莫司汀正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,尼莫司汀等。主要副作用为迟发性骨髓抑制。

改造三:磷酰化氮芥基团正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,氮原子的亲和性降低氯原子的烷基化能力正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,从而毒性降低正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,使其成为体外无活性的前药。前药进入体内后发生酶催化反应正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,在正常组织中氧化为无毒代谢物正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,不能进行上述转化正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,代谢物经 β 消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,三者都是较强的烷化剂。

参考文献

✦磺酸酯类及多元醇类

亚硝基脲类具有 β-氯乙基亚硝基脲结构正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,有较强的亲脂性正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,易通过血脑屏障进入脑脊液正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤等正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,具有最广谱的抗肿瘤作用。

烷化剂类药物按化学机构分为氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯类及多元醇类、亚硝基脲类、金属铂类配合物。

[2] 李元元, 赵永梅. 氮芥类抗肿瘤药物的研究进展 [J]. 广州化工, 2010,38(2):13-15, 37.

磺酸酯类及多元醇类是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯易离去正在播放佐伯雪莱鸭王2完整线观看国语,生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化,白消安(又称马利兰)是常用的磺酸酯类。

盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药,是脂肪氮芥,化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺,仅对恶性淋巴瘤有效,选择性差,毒性很大,不能口服。其先导化合物为氮芥,结构的改造可以降低毒性作用,但相应的抗瘤性也减少。

临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇,这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。

不良反应:骨髓抑制,消化道反应。

环磷酰胺是抗瘤谱较广,毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌等均有效。异环磷酰胺是环磷酰胺的类似物,两者作用机制相似,抗瘤谱不完全相同,可用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。

氮芥类不良反应:

编辑:邵宜

✦亚硝基脲类

不良反应:骨髓抑制,消化道反应,无精子,无月经。

白消安化学名为 1,4-丁二醇二甲磺酸酯,是双功能烷化剂,与 DNA 分子中的鸟嘌呤核苷酸的 N 烷基交联,与氨基酸、蛋白质中-SH 反应,从分子中去除 S 原子。此药物吸收良好,分布快,代谢慢,用于慢性粒细胞白血病。

烷化剂作用机制

烷化剂种类

不良反应:

✦乙撑亚胺类

[1] Diethelm-Varela B, Ai Y, Liang D, et al. Nitrogen Mustards as Anticancer Chemotherapies: Historic Perspective, Current Developments and Future Trends[J]. Curr Top Med Chem, 2019,19(9):691-712.

顺铂属于细胞周期的非特异性药物,具有细胞毒性,可抑制癌细胞 DNA 复制过程,并损伤其细胞膜上的结构,有较强的广谱抗癌作用。用于卵巢癌、睾丸癌的一线药物,还用于非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、乳腺癌、鼻咽癌、食管癌等,有较好疗效,无交叉耐药性,并有免疫抑制作用。

脂肪氮芥类药物通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用,合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团,降低其反应性,从而降低毒性。临床上最常用的乙撑亚胺类是塞替派。

投稿及合作:shaoshao_0709@aliyun.com

[3] 庄雅云, 周成合, 王渝芳, 等. 氮芥类抗肿瘤药物研究进展 [J]. 中国药学杂志, 2008,43(17):1281-1287.

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改造一:制成了芳香氮芥,减小氮原子上电子云密度,降低其活性,提高了选择性。如苯丁酸氮芥,慢性淋巴细胞白血病的首选药。

题图来源:站酷海洛PLUS

烷化剂通常含有一个或两个烷基,烷基就是具有细胞毒作用的成分。烷基可转变成缺电子的活泼中间体,这些中间体快速与细胞中许多具有亲和作用的物质形成共价键。因此烷基化基团易与细胞的 DNA、RNA 及蛋白质等生物大分子中含有的电子基团 (如氨基、巯基、羟基、羧酸基、磷酸基等) 共价结合,发生烷化反应,使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用,形成交叉连接或脱嘌呤作用,阻止 DNA 复制,使 DNA 链断裂或 DNA 复制时出现碱基错配,从而使 DNA 的结构和功能破坏,这样细胞的组成发生变异,影响细胞分裂,致使细胞死亡。

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烷化剂是最早问世的细胞毒物药物,自 1942 年应用氮芥用于治疗恶性淋巴瘤以来,烷化剂基础研究和临床应用迅速发展,目前已成为肿瘤化学治疗药物中最主要的一类药物。

氮芥类化合物分子由两个部分组成,烷基化部分和载体部分,载体部分的改变可以改善药物在体内的药代动力学性质,根据载体的不同可以分为脂肪氮芥和芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥。

✦氮芥类

✦金属铂类

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